Folding@home و CovidMoonshot برای محاسبات پزشکی و یافتن داروی ضد کرونا

Folding@home یک طرح محاسباتی توزیع شده (رایانش توزیع شده یا Distributed Computing) می‌باشد. این طرح به طور خاص مربوط به پژوهش‌های مرتبط با تاشدگی اشتباه پروتئین‌ها است. Folding@home تاشدگی پروتئین، داروهای مناسب آن و سایر دینامیک‌ها مولکولی را شبیه‌سازی می‌کند. تا لحظه نگارش این مقاله از مجله فناوری‌های توان افزا و پوشیدنی از رایانه‌های شخصی داوطلبان در سراسر دنیا برای این منظور استفاده می‌شود. در مواردی کارت گرافیکی، کنسول‌های بازی مانند Xbox3 و قدرت پردازش موبایل‌های Android نیز به کار گرفته شده است. اما حضور و عدم حضور این دستگاه‌ها با گذر زمان در حال تغییر بوده است. تنها عضو همیشه ثابت این طرح رایانه‌ها و امکانات پردازشی داوطلبان بوده‌اند.

Folding@home و محاسبات پزشکی

با توجه به زمان اندک تاشدگی پروتئین‌ها(از مرتبه میکروثانیه) و پیچیدگی این فرآیند، مطالعه آن در آزمایشگاه کار دشواری است. شبیه سازی در این مورد بسیار کمک کننده است. هر چند این زمان در مقیاس عمر انسانی بسیار اندک است، برای شبیه سازی رایانه‌ای بسیار زیاد است. برخی از این محاسبات در حدود ۵۰۰ هزار سال روی یک تک رایانه زمان نیاز دارند. بنابراین Folding@home روش‌های متعددی برای تقسیم کار بین چندین و چند رایانه به کار می‌برند. کاهش زمان محاسبات نسبت به تعداد پردازشگرها در این مورد خطی است. بنابراین قدرت محاسباتی Folding@home( با حدود پانصد هزار پردازنده در حال کار) برای گذر از سد زمان زیاد محاسبات باید خوب باشد. در ادامه این نوشتار از مجله فناوری‌های توان افزا و پوشیدنی به توصیف بخش‌های مختلف طرح Folding@home  می‌پردازیم.

تاشدگی پروتئین یا Protien Folding چیست؟

پروتئین‌ها زنجیره‌های آمینواسیدی و پلیمرهای بدن ما هستند. آنها پایه و اساس زیست بدن و وسیله انجام کارهای بسیاری در بدن هستند. یک آنزیم در واقع پروتئینی است که نیروی پیشران همه واکنش‌های بیوشیمیایی است. به عنوان یک مولکول ساختاری، پروتئین‌ها عضو اصلی استخوان‌ها، عضلات، مو، پوست، و رگ‌های بدن هستند. به عنوان پادتن، پروتئین‌ها با یورش بردن به مواد مختلف به سیستم ایمنی بدن کارایی می‌بخشند. به همین دلیل دانشمندان ژنوم انسان را توالی‌یابی می‌کنند. زیرا ژنوم انسان در واقع طرح نخست پروتئین‌ها در بدن است. اما شیوه عملکرد پروتئین‌ها در بدن چگونه است؟ پروتئین‌ها چگونه کار می‌کنند؟

تاشدگی پروتئین
منبع: wikimediacommons

آیا دانستن شکل فضایی و پایدار پروتئین کافی است؟

دانش ساختار پروتئین و اجزای آن اطلاعات کمی در مورد عملکرد آن بدست می‌دهد. برای کسب اطلاعات در مورد کارکرد پروتئین(مانند آنزیم‌ها یا پادتن‌ها) باید به شکل خاصی اشراف داشت که پروتئین به خود می‌گیرد. این تغییر شکل فضایی را به اصلاح «تاشدگی» یا Folding می‌نامند. در واقع پروتئین‌ها ماشین‌های مولکولی بسیار شگفتی هستند. چراکه پروتئین‌ها خود را پیش از دخالت در هر کاری به اصطلاح مونتاژ می‌کنند. این تغییر شکل و مونتاژ کردن همان Folding یا تاشدگی است.

توصیف تاشدگی مولکول با تکیه بر نقش آمینو اسیدها

کمی دقیق‌تر به این فرآیند نگاه کنیم. آمینواسید‌های تشکیل دهنده پروتئین‌ها و ترتیب آن‌ها تعیین کننده شکل فضایی پروتئین حاصل است. در هنگام تاشدگی دو ساختار ابتدایی شکل می‌گیرد. نوعی ساختار پیچشی و فنر مانند با نام پارپیچ آلفا(Alpha Helices) و یک ساختار تخت و زیک‌زاک با نام صفحات بتا(Beta Sheets). این ساختارها در نتیجه قرارگیری کنار هم ساختارهای پیچیده‌تری می‌سازند. به شکل نمونه می‌توان به کنارهم قرار گرفتن یا پیچیدن صفحات بتا اشاره کرد که یک استوانه توخالی و بلند می‌سازد. در دو انتهای این استوانه مارپیچ‌ها آلفا حضور دارند.

مارپیج آلفا و صفحات بتا در پروتئین‌ها
منبع: esciencedirect

شکل فضایی پروتئین تعیین کننده کاری است که در سلول انجام می‌دهد. در واقع ساختارهای پروتئینی یکسان با تاشدگی‌های مختلف عملکردهای مختلفی دارند. مثلا پروتئین‌ها می‌توانند مثل یک کلید باشند که تنها با ماده خاصی جفت می‌شوند(مثل آنزیم‌ها).

چرا تاشدگی پروتئین ها اشتباه دارد؟

وبلاگ دانشگاه Harvard به سه دلیل اصلی(در کنار سایر دلایل) برای خراب شدن تاشدگی ذکر کرده است:

دلیل نخست: وجود جهشی خاص در بدن فرد برای یک آمینواسید که تاشدگی پروتئین برای رسیدن به شکل فضایی ایده‌آل و پایدار را به چالش می‌کشد. این نوع جهش‌ها موروثی هستند. از بیماری‌های ناشی از این جهش می‌توان به فیبروز سیستیک(cystic fibrosis)، یا کم خونی داسی شکل(sickle cell anemia) اشاره کرد. با توجه به اینکه این نوع جهش در DNA وجود دارد؛ تنها عملکرد پروتئین خاصی تحت تاثیر قرار می‌گیرد.

دلیل دوم: نوعی از تاشدگی پروتئین که به صورت عمومی و در هنگام ساخت پروتئین روی می‌دهد.

دلیل سوم:حتی اگر آمینواسیدها کاملا سالم و بدون جهش باشند تاشدگی باز هم در ۱۰۰ درصد موارد به خوبی انجام نمی‌شود. تغییر شرایطی که سلول به آن خو گرفته به سادگی می‌تواند عامل این نوع خرابی باشد.

نتایج تاشدگی ناهنجار پروتئین یا Protein Misfolding

یکی از پیامدهای تاشدگی ناکارآمد در بدن کمبود پروتئین‌ها برای کارکردهای مختلف است. مثلا فرض کنید که یک پروتئین برای شکستن یک ماده سمی به کار می‌رود. در صورتیکه تاشدگی به خوبی انجام نشود تعداد پروتئین‌های در دسترس برای این کار کم خواهد بود. پس ماده سمی در بدن انباشته شده و ایجاد مشکل می‌کند. در مواردی مانند فیبروز سیستیک، گانگلیوزیدوز GM2، برخی از انواع سرطان و سندرم مارفان معمولا دلیل بیماری سلول کمبود نوع خاصی از پروتئین در بدن به دلیل تاشدگی ناهنجار پروتئین‌ها است.

یک مثال دیگر مربوط به سوخت و ساز است. اگر تاشدگی پروتئین‌های دخیل در مصرف قند در بدن خوب انجام نشود، انرژی لازم و مواد مورد نیاز به سلول‌ها نمی‌رسد. بنابراین رشد سلول‌ها کند می‌شود. در مواردی این تاشدگی ناهنجار به سلامت سلول آسیب می‌زند. در این موارد کاکرد پروتئین مطرح نیست.

 نتایج تاشدگی ناهنجار پروتئین یا Protein Misfolding

نقش هسته پروتئین در ایجاد بیماری ناشی از تاشدگی اشتباه پروتئین

برخی پروتئین‌ها یک قسمت آبگریز چسبناک در دل خود دارند. سایر قسمت‌ها پروتئین روی این قسمت را می‌پوشاند. اگر تاشدگی ناهنجار پروتئین این قسمت را به خارج از پروتئین بکشاند، پروتئین‌های یک نوع یکدگیر را جذب می‌کنند. انباشت این دسته از پروتئین‌ها را به بیماری‌هایی مانند آلزایمر، پارکینسون، هنتینگتون و ALS مرتبط می‌دانند. دانشمندان همچنان برای شناخت سازوکار دقیق بیماری‌ها در حال مطالعه هستند.

یکی از پروتئین‌هایی که ناهنجاری آن به خوبی درک شده است با نام prion شناخته می‌شود. تاشدگی ناهنجار این پروتئین سبب ایجاد جنون گاوی می‌شود. در این موارد نه تنها پروتئین‌ها تاشدگی ناهنجار دارند، بلکه انباشت پروتئین سایر پروتئین‌های سالم را نیز در خود به دام می‌اندازد.

ساز وکار طبیعی بدن برای مقابله با ناهنجاری پروتئین ها

در سلول‌های بدن شپرون‌ها مسئول کمک به تاشدگی صحیح پروتئین‌ها و حتی بازگشت پروتئین ناهنجار به ساختار پایدار خود هستند. در صف بعدی مقابله با تاشدگی اشتباه پروتئازوم‌ها هستند. پروتئازوم‌ها برای شکستن پروتئین ناهنجار به آمینواسید‌ها و بازیافت این زنجیره وجود دارند.

چرا برخی ناهنجاری های پروتئین‌ها در بدن باقی می مانند؟

چرا برخی پروتئین‌ها با تاشدگی ناهنجار به شپرون‌ها و پروتئازوم‌ها حمله می‌کنند؟ چرا و چگونه پروتئین‌های نافرم سبب بیماری‌های پیشرونده عصبی می‌شوند؟ آیا میزان اشتباه در تاشدگی در برخی پروتئین‌ها بیش از سایرین است؟ در واقع دانشمندان برای یافتن پاسخ این سوالات همچنان در حال مطالعه و بررسی هستند. یکی از طرح‌های اختصاص یافته به تاشدگی پروتئین طرح Folding@home است.

رایانش توزیع شده یا Distributed Copmuting چیست ؟

مستندات سایت IBM رایانش توزیع شده یا Distributed Copmuting را این‌گونه تعریف می‌کند:

یک سامانه راینش توزیع شده از چندین جزء سخت افزاری تشکیل می‌شود. هر جز می‌تواند یک رایانه مجزا باشد. اجزا می‌توانند از نظر مکانی به یکدیگر نزدیک باشند و با یک شبکه محلی به یکدیگر وصل باشند. همچنین این اجزا می‌توانند از نظر جغرافیایی بسیار دور باشند با یک شبکه گسترده(WAN یا wide area network) به یکدیگر متصل باشند. یک سامانه توزیع شده می‌تواند هر تعداد پیکیربندی مانند رایانه بزرگ(Mainframe computer)، هر تعداد Workstation، رایانه کوچک، رایانه شخصی و … داشته باشد. هدف از یک طرح توزیع شده ساختن یک شبکه به عنوان یک تک واحد رایانش است.

رایانش توزیع شده یا Distributed Copmuting چیست ؟

سامانه‌های دخیل در رایانش توزیع شده می‌توانند بسیار متنوع باشند. هر یک از این سامانه‌ها سیستم عامل متفاوتی دارند. برخی UNIX یا LINUX و برخی Windows و یا MacOS. برای برقراری ارتباط بین این واحدها پروتکل‌ها و نرم‌افزارهای خاصی وجود دارد. یک مدل بسیار متداول برای مدیریت این سامانه‌ها مدل Client/Server است. در این مدل تخصیص منابع، وظایف، جمع‌آوری داده‌ها و در کل کار مدیریت توسط یک Server انجام می‌شود. Server وظایف را بین چندین Client پخش می‌کند و نتایج را از آن‌ها دریافت می‌کند.

آشنایی با بیشتر با Folding@Home

در حال حاضر مرکز Folding@home آزمایشگاهی در دانشگاه واشنگتن واقع در St. Louis (WUSTL) است و مدیر آن Gregory Bowman است. وی دانشیار بیوشمی و بیوفیزیک مولکولی در این دانشگاه است. وی یکی از سفیران و مدافعان دانشمندانی است که با مشکلات بینایی دست و پنجه نرم می‌کنند. وبگاه Folding@Home به تاریخچه پیش از پیوستن وی به این طرح اشاره‌ای نداشته است. اما مستندات و اخبار سایت اصلی نشان از موفقیت‌های بزرگ این طرح در سال‌های پیش از آن و فعال بودن آن پیش از سال ۲۰۰۰ است.

پژوهش‌های این طرح روی انواع بیماری‌های مرتبط با پروتئین‌ها و ساختارهای پروتئینی متمرکز است. مطالعه پروتئین‌های درگیر در هنتینگتون، پارکینسون، آلزایمر و سرطان؛ دست یافتن به دینامیک حرکت پروتئین و طراحی دارو از مواردی است که این طرح موفقیت‌های بسیاری در آن داشته است.

مقایسه Folding@home  با طرح های محاسبات توزیع شده مشابه

همان‌طور که اشاره شد دینامیک پروتئین‌ها در این طرح مهم است. در واقع پروتئین یک ساختار ثابت فضایی نیست و در هنگام کار قسمت‌های متحرک نیز دارد. پس شناخت ساختار فضایی پایدار یک پروتئین تنها بخشی از داستان است. از این نظر طرح Folding@home با سایر طرح‌های مشابه متفاوت است. به عنوان نمونه می‌توان به طرح Rosetta@home اشاره کرد که تنها ساختار پایدار نهایی پروتئین را پیش‌بینی می‌کند و نه نحوه حرکت پروتئین را. از این نظر نتایج محاسبات Rosetta نقطه شروع برخی محاسبات Folding@home است. محاسبات Folding@home همچنین در ترکیب با روش‌های محاسباتی سایر طرح‌ها مانند Anton می‌تواند بسیار کامل‌تر شود. چرا که به لحاظ تکینیکی مسیر مطالعه این دو طرح مکمل یکدیگر است.

پس از همه‌گیری جهانی کرونا این طرح به صورت خاص در جهان مورد توجه قرار گرفت.طبق مقالات رسمی وبگاه Folding@home  از تاریخ ۱۷ آگوست ۲۰۲۰ به صورت رسمی نرم‌افزار این طرح اجازه مشارکت در محاسبات COVID-19 را برای داوطبان فراهم کرد. هم اینک نیز شبیه‌سازی‌ها و محاسبات این طرح برای کمک به بحران جهانی کرونا ادامه دارد.

Foldig@home و همه گیری کرونا

ویروس‌ها نیز پروتئین‌هایی دارند که در سرکوب سیستم ایمنی بدن و زادوولد ویروس نقش دارند. برای کمک به رفع مشکل جهانی کرونا دانشمندان پژوهش‌های زیادی انجام می‌دهند. از جمله پژوهش برای درک سازوکار این پروتئین‌های ویروسی و طراحی ترکیباتی که با این خرابکاری ویروسی مقابله کند.

وبگاه Folding@home محاسباتی که برای کمک به حل مشکل جهانی کرونا انجام می‌دهد را به این شکل توصیف کرده است:

در برخی پیکربندی‌های انجام شده برای پروتئین‌های ویروس کرونا مکان‌های مناسب برای جذب دارو دیده نمی‌شود. اما اگر تصویر کامل پروتئین در حرکت و انجام کار وجود داشته باشد، مساله متفاوت است. پیش از این محاسبات Folding@home برای ویروس ابولا این مشکل را حل کرده بود. Folding@home توانست با شبیه سازی حرکت ویروس ابولا مکان‌ها مناسب جذب دارو را بیاید. پس از آن آزمایش‌های تجربی نیز این یافته را تائید کرد.(مقاله مربوط). اینک Folding@home به دنبال انجام کار مشابهی برای ویروس مولد بیماری کرونا است.

محاسبات توزیع شده کرونا در Folding@home با همکاری COVID Moonshot

طرح COVID Moonshot چیست؟

کمک‌های Folding@home به مطالعات کرونا از همکاری طریق همکاری با طرحی با نام Covid Moonshot انجام می‌گیرد. Alpha Lee یکی از پایه‌گذاران شرکت یادگیری ماشین PostEra پس از آگاهی از موفقیت سینکروترون دولت انگلستان، Diamond Light Source، در شناسایی موادی که به پروتئین‌های ویروس کرونا می‌چسبد به ایده‌ای برای مطالعه روی داروی کرونا با هوش مصنوعی برای سرعت بخشیدن به حل مشکل جهانی کرونا علاقمند شد. وی به استفاده از هوش مصنوعی برای طراحی داروی کرونا علاقمند بود.

 محاسبات توزیع شده کرونا در Foldin@home با همکاری COVID Moonshot

 PsotEra روی استفاده از هوش مصنوعی برای طراحی دارو کار می‌کند. اما برای اینکار به اطلاعاتی نیاز است. همکاری PostEra و Diamond طرحی به نام COVID Moonshot ایجاد کرد که اطلاعات گسترده مربوط به ترکیب داروها را جمع‌آوری می‌کند. سپس آنان روی طرح مولکولی داروی پیشنهادی برای تائید یا رد آن کار می‌کنند. اگر یک ترکیب دارویی به عنوان یک داروی کارآمد از دل این طرح بیرون آید، بدون پتنت و حق اختراع در اختیار عموم قرار خواهد گرفت.

در زمانی کمتر از شش ماه این طرح توانسته است بیش از ۱۰۰۰ ترکیب را آزمایش کند. همچنین ساختاری بلوری برای بیش از ۲۰۰ مورد تولید شده است. بیش از ۳۰ گروه، سازمان، دانشگاه بزرگ، شرکت تولیدی ترکیبات شیمیایی، شرکت داروسازی و افراد با اشتراک‌گذاری زمان، ماده اولیه، تخصص و نوآوری به این طرح کمک می‌کنند.

این طرح به خصوص روی یکی از نقاط ضعف ویروس کرونا با نام پروتئین Mpro که پروتئاز این پروتئین است کار کرده‌است. به این شکل مطالعات می‌تواند روی همه انواع ویروس‌های کرونا کارکرد داشته باشد؛ و نه فقط SARS-CoV-2.

همکاری Folding@home با COVID Moonshot

بخش مربوط به شبیه سازی داروهای پیشنهادی ضدویروس بخشی است که Folding@home در آن با COVID Moonshot همکاری می‌کند. در واقع پس از اینکه داروهای پیشنهادی تحلیل می‌شوند، بهترین این داروها فیلتر می‌شوند. سپس حالت پایدار این داروها و اینکه دقیقا چطور به ویروس وصل می‌شود توسط ProEra پیش‌بینی می‌شود. اینجاست که Folding@home  وارد کار می‌شود. محاسبات رایانه‌ای از این ساختارها استفاده می‌کند تا ترکیبات جدیدی را مدلسازی کند. ترکیبات جدید در مقابله با ویروس عملکرد بهتری نسیبت به ترکیب اولیه دارند.

این محاسبات با استفاده از مدل‌های فیزیکی دقیق ومحاسبات آماری سخت نشان خواهد داد مولکول جدیدی که بر پایه یک ساختار پیشنهادی ساخته می‌شوند بهبود عملکر خواهند داشت یا افت عملکرد؛ و به چه میزان.

 محاسبات توزیع شده کرونا در Foldin@home با همکاری COVID Moonshot

این محاسبات سنگین روی کارت‌های گرافیکی اجرا می‌شوند تا پاسخی قابل استفاده برای شیمیدانان بسازد. این کار از طریق گام‌ها هفتگی با نام weekly sprints انجام می‌شود. هر هفته ترکیبات مختلف و دسته بندی شده بررسی می‌شوند. نتایج به صورت متن باز در اختیار عموم قرار می‌گیرند و از طریق AWS Public Dataset Program در دسترس است. نتایج مطالعات هفتگی و بهبود داروهای شناسایی شده در وبلاگ Folding@home قرار می‌گیرند. همچنین برای پیگیری ترکیبات مورد مطالعه یک وبگاه ردیاب ترکیبات(compound tracker) نیز تعریف شده است.


حسگر پوشیدنی کرونا که با روش خشک سازی انجمادی تولید می شود
فناوری برای مبارزه با کرونا
فناوری های پیرامون کرونا


منبع: وبگاه و وبلاگ اصلی Folding@home

«استفاده و بازنشر مطالب تنها با ذکر لینک منبع و نام (مجله فناوریهای توان افزا و پوشیدنی) مجاز است.»

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *